【论文】中山大学毕业论文设计开题报告

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表一 毕业论文（设计）开题报告

论文（设计）题目: 基于Discovery Studio的分子模拟技术评价CCR5常见抑

制剂的抑制效果

CC趋化因子受体5（CC chemokine receptor 5, CCR5）与大多数趋化因子受体一样，属于G蛋白偶联受体，具有8个跨膜σ螺旋，其介导的信号传导通路为Gq途径[1]。CCR5主要由以下几个部分组成：细胞外N末端，3个胞外环(ECL1-3)，跨膜(TM)环和胞内C末端。N末端拥有多个硫化酪氨酸和酸性氨基酸，负电荷较多。从生理角度看，CCR5是趋化因子的受体，主要作用部位在跨膜结构域，调节Ca2+的释放和T细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞的趋化性；从病理角度看，它是HIV-1的重要辅助受体，参与膜融合过程，gp120主要与其N末端和ECL2相互作用，而N末端对于HIV-1的感染来说是必需的[2]。

CCR5是细胞膜上单核-巨噬细胞亲和性的HIV-1的辅助受体，也是β趋化因子MIP-1α、MIP-1β、RANTES受体。如图1所示，HIV-1对人体CD4+细胞（淋巴细胞、巨噬细胞）的侵犯首先依赖病毒体表面的包膜糖蛋白（Env），Env由gp120 和gp41 2个亚单位组成，gp120与细胞表面的CD4受体相互作用,导致gp120的构象改变，暴露出隐藏在内的疏水性中心，与辅助受体(CCR5、CXCR4)的特定部位结合，引起寡聚体gp120-CD4-gp41的构象进一步发生变化，gp41的末端插入细胞膜，形成管状结构，病毒内容物释放，完成融合过程。[3]

图1 HIV与细胞相互作用示意图

研究表明，在病毒感染的早期阶段，对CCR5表现高亲和性的病毒株(R5，具有细胞亲和性)，占主导地位，在AIDS的整个病程中，部分患者仅有R5病毒株，其重要性高于对CXCR4表现高亲和性的病毒株（X4,具有T细胞亲和性）[4]。CCR5基因位于人类3号染色体上（3p21）。对HIV感染人群的研究发现，CCR5基因的Δ32突变（编码区794～825之间32个碱基对缺失）可以产生1个无辅助受体功能的蛋白质，Δ32的杂合子常常为HIV感染的长期存活人群，而Δ32的纯合子则可以抵抗HIV-1的感染；在高加索人群中Δ32 突变的频率为10%～20%，而黑人的频率为1.7%，部分解释了临床上为什么黑人比白人对HIV敏感，并且，病程发展快的现象，在基因水平上阐明了不同人群对HIV感染的遗传敏感性差异。流行病学研究还发现，CCR5的Δ32突变对机体正常生理机能没有产生不良影响[5]。以上两个结果对抗HIV药物研究产生了重要的指导作用，因此，CCR5可能成为抗HIV-1药物设计中的新靶点。

由分子模拟软件界的领先者--美国ACCELRYS公司在2000年初推出的新一代的模拟软件Discovery studio，将高质量的材料模拟带入了个人电脑（PC）的时代。Discovery Studio™ (简称DS)，基于Windows/Linux系统和个人电脑、面向生命科学领域的新一代分子建模和模拟环境。它服务于生命科学领域的实验生物学家、药物化学家、结构生物学家、计算生物学家和计算化学家，应用于蛋白质结构功能研究，以及药物发现。为科学家提供易用的蛋白质模拟、优化和药物设计工具。通过高质量的图形、多年验证的技术以及集成的环境，DS将实验数据的保存、管理与专业水准的建模、模拟工具集成在一起，为研究队伍的合作与信息共享提供平台。

2003年Chen R.等人和Corradia V.等人先后运用DS的ZDOCK模块和LibDock模块成功的分析了蛋白质的对接，把这种先进的计算方法应用到生物蛋白与其抑制剂的对接领域中，并取得了良好的结果[6][7]。借鉴他们的成功经验，利用DS的线性标度分子模拟


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技术，就有可能使用精确的量子力学方法对分子量庞大的酶分子进行研究，从而分析蛋白抑制剂的抑制作用高低，并为一周设计出有效的、针对性强的酶抑制剂提供参考依据。因此，可借助Discovery Studio这一软件对CCR5进行研究分析，为深入了解某些重大疾病的发病机制，及研究治疗方法提供更充足的数据资料及理论依据。

已具备相关条件进行此实验研究：在中山大学生命科学学院何淼老师指导下，获得了Materials Studio和Discovery Studio在生物材料应用方面的研究成果相关资料；实验的数据来自中山大学生命科学学院吴文言老师；Materials Studio平台相关的硬件与软件则由化学与化学工程学院瞿俊雄老师提供。在进行软件的相关应用培训后，便可以进行数据的分析研究。

进度安排如下：

1. 2011.12-2012.2 阅读Discovery Studio使用指南等资料及其应用实例的相关文献，掌握其应用。同时，查找各类文献，确定研究对象等。

2. 2011.2-2011.3 学习并掌握Discovery Studio的使用方法。

3. 2011.3- 2011.4 进入对CCR5的分析研究阶段，收集整理数据，分析讨论及撰写论文。 参考文献

[1] Del Corno M, Liu QH, Schols D, et al. HIV-1 gp120 and chemokine activation of Pyk2 and mitogen-activated protein kinases in primary macrophages mediated by calcium-dependent, pertussis toxin-insensitive chemokine receptor signaling. Blood[M], 2001, 98(10):2909-2916 [2] Thompson DA, Cormier EG, Dragic T. CCR5 and CXCR4 usage by non-clade B human immunodeficiency virus type 1 primary isolates. Virol[J], 2002, 76(6):3059-3064

[3] 韩燕星,蒋建东. CCR5:抗HIV-1药物的新靶点. 中国医学科学院学报[J]. 2003, 25(5):635-639

[4] Connor RI, Sheridan KE, Ceradini D, et al. Change in coreceptor use correlates with disease progression in HIV-1-infected individuals. Exp Med[J], 1997, 185(4):612-628

[5] Samson M, Libert F, Doranz BJ, et al. Resistance to HIV-1 infection of Caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR5 chemokine receptor gene. Nature[J], 1996,382(6593):722-725.

[6]. Chen R., Weng Z. ZDOCK: An Initial-stage Protein-Docking Algorithm. Proteins 2003, 52, 80-87.

[7] Corradia V., Mancinib M, Santuccib M.A., Carlomagnoc T., Sanfelicec D., Moria M., Vignarolia G., Falchia F., Manettia F., Radia M., Botta M., Computational techniques are valuable tools for the discovery of protein–protein interaction inhibitors: The 14-3-3σ case[J] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011,21(22):6867-6871 学生签名： 年 月 日

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