HPV疫苗应用于宫颈癌预防的新进展

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HPV疫苗应用于宫颈癌预防的新进展

（青海大学附属医院；青海西宁810000）

宫颈癌是最常见的女性生殖系统恶性肿瘤，发病率仅次于乳腺癌居世界第 2 位，严重威胁着女性的生命和健康[1] 。宫颈癌是目前世界上唯一明确病因，可以进行早期预防、早期筛查、早期干预的恶性肿瘤。宫颈癌发生的主要病因是人乳头瘤状病毒（HPV）高危型的持续感染，其中70%的发生与HPV 16、18型感染相关[2]。近年来针对于HPV病毒已研究出多种疫苗应用于HPV病毒的预防及治疗。但因治疗型疫苗作用机制的复杂性，现仍处于实验阶段，现上市的疫苗为预防型疫苗。第一代疫苗包括四价HPV疫苗以及二价HPV疫苗，其分别于2006年及2009年上市。第二代疫苗为九价疫苗，于2015年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准上市[3]。目前，在国内HPV疫苗正处于推广阶段，二价及四价HPV疫苗分别于2016年7月及2017年5月19日于我国上市。在推广HPV疫苗的接种过程中，对于HPV疫苗应用的总结能够起到一定的指导作用。 1.HPV疫苗的作用机制

HPV的基因由主要衣壳蛋白(L1)和次要衣壳蛋白(L2)包被。 L1中含有诱导中和抗体的主要抗原表位，L1蛋白衣壳具有自我组装的特点，可以形成与天然重组病毒结构相同的病毒样颗粒(VLP)，VLP可通过与不同佐剂结合进而激活人体免疫系统，产生针对 HPV 衣壳蛋白L1和L2的抗体。在再次接触到HPV时机体通过 HPV 衣壳蛋白L1和L2产生的中和抗体，抵抗病毒入侵。

2.HPV疫苗的适用人群及方法

HPV二价疫苗及四价疫苗的适用人群为9～45岁的女性及9～26岁的男性；九价疫苗批准适用于9～26岁的女性和9～15岁的男性。

在美国临床肿瘤学会( ASCO) 发布的人乳头状瘤病毒( HPV) 疫苗接种用于预防子宫颈癌的临床实践指南中推荐：建议9-14岁的女孩接种两剂HPV疫苗，在两次接种间隔至少6个月，不超过12至15个月，对于HIV阳性的女孩应该接种三剂；对于年龄≥15岁的女孩，若15岁之前接种过第一剂，则可以完成两剂系列，如果15岁之前没有接种过第一剂，则应该接种三剂。

3.三种HPV疫苗的临床效用评价

在对HPV疫苗效果进行评价的过程中，世界卫生组织(WHO)疫苗监管部门出于伦理方面考虑，将宫颈上皮内瘤样变（cervicalintraepithelial neoplasia，CIN)Ⅱ/Ⅲ和原位腺癌( adenocarcinoma in situ，AIS) 作为疫苗效力试验临床研究终点， 并未将浸润性子宫颈癌设置为临床终点[4]。 3.1四价疫苗

美国默沙东公司研制的四价疫苗（Gardasil）主要用于预防由HPV16、18型引起的宫颈癌及宫颈、外阴、阴道癌前病变，以及预防HPV6和11型引起的生殖器疣。

Castellague等[5]将3819例年龄分布在24～45岁之间既往无生殖器疣和宫颈疾病的女性进行随机分组，分别给与注射安慰剂或四价疫苗。对于年龄分布在24～34岁的女性，疫苗组疗效达91.3%，对于年龄分布于 35～45岁的女性疗效达83.8%。7个月后97.0% 以上女性的血清学测试显示 HPV6，11，16 和 18 疫苗类型抗体滴度呈阳性。经过四年的随访，在试验结束时48%的受试者的HPV18抗体滴度呈阳性， HPV6、11 和 16 疫苗类型依旧保持较高水平。 3.2二价疫苗


二价疫苗（Cervarix）主要针对HPV16、18两型的预防。由英国、美国、澳大利亚、巴西等国家组成的研究组[6]对二价疫苗的疗效进行了研究。该研究通过对18000例来自不同国家的受试者进行研究分析得出：二价疫苗对于预防宫颈上皮内瘤样变及原位腺癌的疗效最好；对于HPV16/18型阴性受试者二价疫苗预防与HPV16/18型相关CIN3发生的有效性可达100%，HPV16/18型阳性或宫颈细胞学检查异常的受试者接种二价疫苗后能够有效防止CIN2的发生；在评估二价疫苗对所有类型HPV造成的CIN3的有效性时，对于未曾感染HPV 感染的人群中的疗效是93%，在总的接种人群中疗效为46%，这表明二价疫苗有交叉保护作用。 3.3九价疫苗

九价疫苗用于预防由高危型 HPV16，18，31，33，45，52 和 58 型感染所引起的宫颈癌、肛门癌外阴、阴道癌，以及低危型 HPV6和11型感染所引起的生殖器疣[7]。在2/3的临床试验中发现与四价疫苗比较，九价疫苗可有效预防 31、33 、45 、52 和 58 型H PV，产生针对 6 、11、16 和 18 型 H PV 的非劣效性的抗体反应[8]。九价疫苗在预防HPV16，18，31，33，45，52 和 58 型别所致癌症的有效性高及达96.7%[8]。 4.HPV疫苗的安全性

HPV疫苗接种的常见不良反应有头晕、头痛、晕厥、恶心、呕吐、发热、皮疹、注射部位疼痛、局部水肿和肌肉紧张。接种过程中除个别过敏情况发生，没有其他严重的不良反应，也未发现使用疫苗所导致的严重并发症。Merck制药公司出版了两项上市研究报告表明，接种四价疫苗时晕厥和局部注射的皮肤反应是唯一的显著反应，在超过300000名接种疫苗的研究对象中， 没有产生任何严重的耐受性问题[9]。由于九价疫苗的病毒粒子和佐剂量较高，九价疫苗接种者比四价疫苗接种者更容易出现不良反应，九价疫苗和四价疫苗的全身不良反应如头痛、发热、恶心和疲劳的发生率基本相同,妊娠结局和先天性异常也相似 [10]。 目前，预防性疫苗大规模的上市后安全性监测还在进行中，认为对孕妇及其胎儿有一定的不良影响，如自然流产、胎儿畸形、胎儿死亡等，故不建议给妊娠妇女接种疫苗[11]。 综上所述，HPV疫苗现已经成为预防宫颈癌安全而有效的措施，对于宫颈癌的一级预防有十分重大的意义。二价疫苗已于近日在我国上市，但国民认知度及接受度普遍较低，并对其有效性持有质疑态度。另由于接种成本较高，群众普遍无法接受。对于HPV疫苗的推广，尚需公共卫生部门和政府机构的共同努力，加大宣传力度，普及HPV疫苗预防宫颈癌的知识，是HPV疫苗覆盖更多的人群，发挥更加积极的作用。

[1]Cutts F T, Franceschi S, Goldie S, et al. Human papillomavirus and HPV vaccines: a review.[J]. Bulletin of the World Health Organization, 2007, 85(9):719.

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[6]Hibbitts S. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial[J]. Lancet Oncology, 2012, 13(1):89.


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[10]刘禹池, 孙丽美, 李婉,等. 预防性九价HPV疫苗的研究进展[J]. 现代肿瘤医学, 2017, 25(5):827-829.

[11]吴娇, 齐蔓莉, 刘全忠. HPV疫苗的应用评价[J]. 中国医学文摘:皮肤科学, 2017(1):102-107.

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