单抗类药物的临床药代动力学

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第三节 单抗类药物的临床药代动力学



一、 抗体类药物的药代动力学特征

抗体又称为免疫球蛋白，是由体内免疫系统生成用于识别和对抗细菌、病毒等外源性物质的大分子蛋白质。单克隆抗体是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体类药物。与普通小分子药物相比，单克隆抗体具有分子量大、水溶性好、稳定性好、在体内持续时间长、高靶向性和低毒性等优点。然而，它也存在一些缺点例如口服吸收利用度低，肌肉注射和皮下注射吸收不完全，可能引起内源性抗体反应从而影响抗体药物治疗的药动学和疗效等。综上所述，单克隆抗体的药代动力学特性与非抗体药物相比，有十分显著的差别。



靶向分布是药动学研究的关键，以靶组织浓度高于非靶组织浓度表示靶向性; 抗体药物在体内的消除半衰期长。

但是生物技术产品的PK 和PK/PD 分析面临难点和挑战，这与它们与内源性分子和体内物质的相似性、生物大分子的免疫原性等性质有关，特别是抗体药物包含的技术挑战，如生物分析方法学、模型数据分析、暴露量一效应评价，靶向递药释药的挑战更为突出。

2.1 吸收

药物的理化性质决定给药方式，而给药方式与药物的吸收密切相关。单克隆抗体的给药方式均为肠道外给药。目前FDA已批准上市单抗类药物的给药途径分为四类：静脉给药，肌肉注射，皮下注射和玻璃体内注射。其中以静脉给药为主。经肠道的口服给药方式不适用于单克隆抗体，这是因为单抗分子量大，亲水性强，易被胃肠道酶降解，生物利用度低。肌肉注射和皮下注射

对于皮下注射和肌肉注射单抗的达峰时间需要几天这是因为单抗吸收进入体循环的速度较慢群体

药代动力学分析表明吸收速率常数通常不到0. 5 d, 这表示药物需要花1 天以上的时间才能使一半的药量

从注射部位吸收进入体循环局部作用的抗体片段类药物ran ibi zu m ab批准用于治疗年龄相关湿性黄斑

变性临床采用玻璃体内注射给药C atum ax o m ab 单抗治疗恶性腹水临床采用腹腔注射给药吸入给药

目前正处于研究之中有望成为抗体药物靶向给药新途径特别是用于肺癌的治疗



2.2分布

单抗类药物在体内的分布主要取决于药物从血液系统向组织扩散的速率，药物在组织间的分布速率，


药物与组织结合的速率和程度，组织清除速率。



由于分子量巨大单抗药物从血液向外周组织扩散分布的能力非常有限药物的外渗作用主要包括血

流中的药物对流传送和内皮细胞的内吞和胞饮治疗用单抗可与靶抗原高亲和力的结合; 因此抗体和抗

原的相互作用将影响药物的分布尽管抗体按照预定设计可与靶组织高亲和力的结合表观分布容积应该

很大但是实际上未能观察的到巨大的分子量和强亲水性妨碍了抗体分子分布到其他组织中从而分布容

积实际上较小与血浆容积基本相同分布容积实小的另一个原因是组织分布速度和靶抗原介导的消除速

度缓慢单抗群体药代动力学分析表明药物房室间清除速率较小(Q=2 O40 m l小)意味着外周组织的分布

速度缓慢若抗体靶向的抗原位于组织中单抗从体循环向组织分布的速度慢分布容积低将阻碍临床疗

效的发挥现有人提出“ 结合部位屏障”的假说认为由于肿瘤组织外围存在高浓度的抗原阻止了抗体向肿

瘤中心分布因为这些因素的存在肿瘤组织抗体的分布是非常的不均一的由于肿瘤渗透量少且不均一

抗体给药须分次进行而不是一次性给予; 肿瘤减小可以大大改善和改变血流速度减少细胞间液压力从

而后续标记抗体将到达肿瘤组织内部中

2.3代谢和消除

由于分子量巨大抗体原型不能被排泄到尿液中而是被代谢成多肤和氨基酸由机体重新利用合成

蛋白质或者通过尿液排泄到体外内源性lg G 的代谢可以在各类组织和血浆中进行采用以生理为基础的

药代动力学模型各类器官对内源性Ig G 消除的贡献测定结果分别为皮肤3 %肌肉24 %肝脏1 6% 和肠

12 %关于抗体药物的消除途径的文献报道不多主要包括以下几种途径: 肝脏和网状内皮系统(RE S)的

蛋白质降解靶抗原介导的清除和非特异性细胞内吞作用下面我们将分别讨论RE s (免疫系统的吞噬细

胞和单核细胞) 对抗体的消除有一定的影响与内源性Ig G 重要消除机制相似当抗体的Fc 片段与细胞上

的FcY 受体结合发生内化大部分抗体将被溶酶体水解由于治疗用抗体药物只占内源性抗体的一小部分

此消除途径不可能轻易被抗体药物所饱和这条非特异性消除途径目前还未被人们所熟知不同抗体可能

有所不同据报道虽然FcY 受体的多态性对消除结果有影响但是这种作用仅与药理学作用相关例如对

于Ri tu xi m ab 而言Fc Y 受体的多态性只影响C D C 作用却对抗体的药代动力学没有作用

第二条消除途径是靶细胞介导的抗体清除抗体Fv 域与细胞上靶抗原结合发生内化再由溶酶体进

行胞内降解(靶抗原介导的消除) 这条途径在抗体药物消除方面与R E S 细胞降解相比重要得多由于靶



抗原浓度一定这条消除途径具有饱和性已有文献报道一些抗体表现出了非线性消除特征这条消除途径

又称为“抗原沉没” 已数据证实表达C D l la 抗原的T 细胞的降解已经成为e fal i

~ ab 单抗的一条重要清

除途径抗体可以被非特异内吞或胞饮带进细胞内但是细胞内存在这样一个途径可以保护抗体不被快速

代谢掉称为由新生儿Fc 受体(Fc Rn 受体) 保护作用与其他血浆蛋白相比Ig G 的消除半衰期较长(约

21天)。高浓度下的抗体清除加快正可以说明Ig G 能够与Fc Rn 受体结合形容词“ne on at al’起源于

受体在新生儿体内的生物学功能: 它有助于产后头几周Ig G 抗体从母乳中吸收这些受体通过非特异性F。

片段结合可以保护胎儿体循环中的免疫球蛋白免于降解基因敲除小鼠由于无法表达足够量的Fc Rn体内

Ig G消除半衰期比野生型小鼠低很多

Ig G与Fc Rn 受体的结合完全是pH 依赖的在酸性条件下(pH 6. 065)结合在中性条件下(pH 7O75) 解离在

内皮细胞摄取后Ig G 在胞内偏酸性条件下与Fc Rn 结合Ig GFc Rn复合物转运到细胞表面Ig G 重新释


放到血液循环中对于未结合Ig G 将被胞内溶酶体分解成氨基酸Fc Rn受体因此成为内源性Ig G 和治疗

用抗体药物代谢和消除的一条保护性机制Fc Rn 的保护性机制存在各式各样的组织中主要是内皮细胞

和肾上皮细胞Fc Rn 介导的保护性机制的饱和性与治疗剂量下抗体药物的处置可能无关: Fc Rn 途径

无法被内源性Ig G (浓度5 创L ) 饱和因此只有超高浓度的抗体药物或具有FcRn 超高亲和力的抗体才

有可能饱和这条保护性途径

除了以上讨论的机制以外患者体内还有一些其他因素与抗体处置密切相关如果机体发生免疫反应

新生内源性抗球蛋白抗体(人抗鼠抗体H A MA 人抗嵌合抗体T A CA 和人抗人抗体H A H A ) 与药物结合将改

变药物的消除速率因免疫原性引起的消除速率改变可能增加也可能减少取决于作用于治疗用单抗上与

内源性抗药抗体结合的位点数目因此正因为免疫反应的个体差异很难预测免疫反应如何影响单抗药物

的消除速率以及它对消除速率的改变对临床疗效的影响一般来说免疫反应的作用与抗体的人源化程度

负相关尽管全人抗体依然能够发生免疫反应抗体药物的半衰期有这样的趋势人源化抗体和全人抗体

:

的消除半衰期是最长的嵌合抗体次之鼠源抗体最短



抗药抗体的形成通过影响药物的动力学过程来影响疗效这可以通过in n ixi m ab 的一些研究来证明X u

等认为如果机体出现H A C A 抗体in fli xi m ab 清除速率会加快在另一个34 例强制性脊柱炎患者参加



的试验中对in fi xi m ab 治疗有反应的患者体内药物谷浓度较高抗抗体发生率有疗效反应组8%无疗效反

应组36 %据报道全人单抗阿达木单抗(ad al irn u m ab ) 治疗类风湿关节炎和克隆氏病过程中也有抗抗体

生成并与疗效下降直接相关另一个全人单抗帕尼单抗(p an itu m u m ab ) 免疫原性对药代动力学和药效

学的影响就弱的多出现H A CA 抗体的患者中只有8% 同时出现A U C 下降



部分抗体药物的动力学特征呈非线性即在高浓度下清除率下降这种行为可以从靶细胞的内化作用

解释靶抗原饱和后抗体的清除率降低尽管如此并不是所有抗体的清除率都与浓度相关例如群体药代

动力学分析表明tr as tu zu m abru tixi m ab 和pe rt u

~ ab 等单抗呈线性清除过程即消除速率与剂量或

血浆浓度无关还有靶向可溶性抗原的单抗(不是与细胞上的抗原结合)如V E G F 或T N Fa 其消除呈线性

对于这些表现线性动力学的单抗来说可能是治疗剂量下血浆或组织中的浓度并不足以饱和靶抗原或是

靶抗原介导的清除与其他清除途径相比并不占主导地位



二、 EMEA／FDA关于单抗类药物的指导原则



1.1单抗类药物的生产、检测指导原则 1.2单抗类药物的非临床研究指导原则 1.3单抗类药物的临床研究指导原则 1.4单抗的生物仿制药指导原则

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