制药行业中的偏差处理和变更控制探讨

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制药行业中的偏差处理和变更控制探讨

目的：正确认识偏差处理和变更控制。方法：通过探讨GMP中关于偏差处理和变更控制的管理，理解偏差和变更的定义以及具体的偏差处理和变更控制的管理流程，合理有效进行偏差处理和变更控制，提高药品生产企业的质量管理能力。



标签：偏差处理；变更控制；纠正预防措施

1 概述

偏差处理与变更控制是《药品生产管理规范》（2010年版）中新增的章节。此前国内的制药企业在这些领域的质量管理是相对薄弱的。在日益激烈的商业竞争中，单单产品质量已经不足以打败其他竞争者，要在国际市场上占据一席之地，优秀的企业质量文化建设是必不可少的。偏差处理和变更控制是质量管理体系中最重要的一部分，企业需要正确的认识它们，掌握它们。通过对药品生产过程中的偏差进行有效处理、对各种变更进行严格控制，保证药品生产的安全性、有效性和质量可控性。偏差和变更也是欧盟和FDA审计一个药品生产企业的质量系统的重点。因此，企业要与国际接轨，使自身的产品走向世界，正确的理解和实施偏差和变更管理也是十分必要的。



2 偏差处理

偏差的定义：偏差是指对批准的程序、指令或规定标准的偏离。发生偏差时应保持警惕，准确识别，清楚地知道如何进行记录和沟通。找出根本原因，建立CAPA，避免偏差的再次发生。运用质量风险分析提前识别它们相关的风险，避免潜在的偏差。减少因偏差造成产品质量问题，最终确保产品的质量和GMP符合性。偏差管理应涵盖药品生产、检验的全过程，包括生产操作、包装贴签、物料管理、设施设备、实验室控制、质量部门，还包括其他质量活动：例如验证、员工培训。



偏差的处理程序包括偏差识别、偏差分类、偏差处理、偏差关闭。偏差识别：一个好的偏差描述应简单清晰的陈述偏差发生的时间、地点、涉及的人员、可能受影响的产品或物料批号、仪器设备的名称及其编号等，应避免出现任何使调查者产生混淆，并且对偏差的描述没有价值的信息。任何偏差都要评估其对产品质量的潜在影响。偏差分类：根据品种、工艺特点和质量体系情况建立适当的偏差分类标准。当偏差影响质量属性、关键工艺参数、关键的设备仪表时，其中极有可能对患者（或人员/环境）造成影响，包括威胁生命的情况，此类偏差为关键偏差，需要按照相关SOP立即采取措施、调查并且进行记录。当偏差不影响任何产品属性、关键工艺参数时，则将该偏差分类为微小偏差，并按适用的程序进行处理。从偏差的发生情况来看通常有三种：第一种偶发事故：由操作者无法控制的因素造成的。第二种有意偏差：由操作者人为因素或某种原因无法按规定程序进行操作所造成的偏差。第三种无意偏差：由操作者的疏忽或差错造成的。偏




差处理：偏差的根本原因调查应该按照批准的程序以系统化和专业化的方式进行，并且由经过充分培训的人员执行。寻找根本原因过程中常见的错误有：寻找问题根本原因不够深入并且采取错误的纠正措施而冒类似问题再次发生的风险。当发现超过一个根本原因或潜在的根本原因时，调查者通常只选择其中一个原因。为了快速的解决问题并关闭偏差，调查者往往会猜测偏差产生的原因。因此我们需要借助相关工具来准确有效的调查根本原因。全面分析根本原因的常用技术有头脑风暴、五个为什么、收集数据的检查表、控制图、鱼骨图（人机料法环）、FMEA失效模式和影响分析等。根据偏差调查结果确定偏差的根本原因，调查组长与成员一起共同制定纠正和预防措施。质量部门负责审核批准制定的纠正预防措施。必要时应对所建议的纠正行动进行补充或修订，以充分保证药品的安全性和有效性。



3 变更控制

变更的定义：变更指任何对系统、工艺、设备、物料、产品和程序的补充、删除或改变。药品生产在很多方面需要依赖稳定、一致和持续的可控的状态以确保产品的质量、安全性和有效性。在工艺持续稳定的前提下，如果SOP、设备或者工艺发生了变化，我们会担心这些变化是否会影响工艺的稳定性和产品的质量。为了消除这些顾虑，需要预先对变更可能带来的影响进行充分的评估，尽量降低风险，实施有效的变更管理。变更控制系统是控制对质量或注册合规性信息有影响或有潜在影响的变更的管理体系。维持验证状态，确保注册合规性，保证药品具有持续的高质量。一般情况下，根据变更的性质、范围和对产品质量潜在影响的程度，将变更分为三类，即重大变更、一般变更和微小变更。重大变更指对产品质量有显著影响，例如工艺改变（工艺过程、合成路线、关键物料、关键工艺参数等）生产场地变更、主要设备变更、质量标准和分析方法中关键项目变更、有效期/复验期等。这类变更对产品质量存在较大风险，需要通过验证来证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生不良影响，并且企业必须按照法规要求报药监部门批准。一般变更是指重大变更以外的可能会影响产品质量的变更，此变更对产品有一定风险但是可以预知风险程度，需要给药品监管部门备案但不需要批准，需通过相应的研究工作排除这类风险；微小变更是指不会对产品质量产生影响的变更，不用到药品监督管理部门备案及批准，也无需经过验证。



变更控制流程为变更申请-变更评估-变更实施-变更回顾。第一步：变更申请至少要包括以下内容：变更描述、变更理由、质量系统GMP实施指南、受影响的产品和文件、支持变更的追加文件、行动计划、变更申请人和批准人的签名。变更申请应首先提交给变更系统管理员进行编号、登记和审核，合格后交相关部门和人员间进行传阅和评估。第二步：变更评估由相关领域的专家和有经验的专业人员组成专家团队进行，由生产、质量控制、工程、物料管理、EHS、药政法规和医学部门的人员等组成专家团队，评估变更可能对产品产生的影响并确定应采取的行动，评估是否需要进行一系列的研究工作以确保变更的合理性，如稳定性研究、生物等效性研究、验证或确认研究、小规模或试验批生产等。第三步：变更必须得到相关部门和质量部门的批准。得到书面批准后，方可执行变更。相关部门按已核准的变更制定实施计划，明确实施职责，实施变更，QA负责跟踪




检查变更的实施情况。第四步：变更执行后应进行效果评估，以确认变更是否达到预期的目的。对一个给定的变更，可以通过比较变更前后的物料，以评估变更对药品的特性、含量、质量、纯度和效力的影响，确保药品质量。当变更执行完毕，相关文件已更新，重要的行动已经完成，后续的评估已进行并得出变更的有效性结论后，变更方可关闭。涉及注册的变更除经过内部审批外，还需通过相关市场药监部门的批准。世界各地区或国家对于涉及注册的变更有不同的分类、注册文件的要求和报告、备案或注册审批规定，应遵循不同地区或国家的要求。



4 结束语

在药品的生产过程中，出现偏差和变更是在所难免的，也是十分正常的。我们应正确对待偏差和变更，认真按照偏差调查和变更控制的操作程序实施，并做好相关记录。制药企业要与国际GMP管理接轨，在实践中调查要认真彻底，记录要详细规范，管理要科学有效，不断提升我们的质量管理水平和用药安全，缩小同国际制药企业的管理差距，提高我们的产品竞争力。



参考文献

[1]药品生产质量管理规范（2010年修订）[S].卫生部令第79号，2010.

[2]刘祝东.探讨新版GMP中偏差处理、纠错和预防措施、变更控制在质量管理活动中的运用[J].中国药事，2012，26（6）：646.



[3]姬杰玮，梁毅.探讨制药企业中关于偏差处理和变更控制的管理[J].现代商业，2015（2）.

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